编者按
近年来，以高通量测序为基础的基因组拷贝数变异检测技术(CopyNumberVariationsequencing，CNV-seq)在产前诊断、流产查因及儿童智力障碍、发育迟缓病因诊断等方面得到了广泛应用。年《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》发布，明确建议CNV-seq可以作为一线产前诊断技术[1]。不同于常规CNV-Seq在检测内容方面有所限制，华大基因CNV-Seq检测产品在原有检测23对染色体非整倍体、Kb以上缺失/重复基础上，可一站式实现UPD、三倍体、母源污染检测，同时结合特有的宏基因组算法对于超声异常胎儿病原微生物感染情况予以额外提示，填补了国内同类检测产品空白，为临床诊疗提供更全面的决策依据。今天小编将以巨细胞病*(Cytomegalovirus，CMV)为例，介绍华大CNV-seq独有的宏基因组算法在超声异常胎儿病原微生物感染的临床应用。
CMV是最常见的先天性感染病原体之一，有症状的先天性CMV感染患儿中35％将发展为神经性耳聋，约67%出现神经发育缺陷，4％在新生儿期死亡[2]。我国的孕妇CMV-IgG阳性率约为94%~98%，新生儿先天性CMV感染率约0.7%[3,4]，孕妇CMV原发感染有30%~40%会发生母婴垂直传播导致胎儿感染，感染的胎儿有10%~20%分娩时出现感染相关的临床症状，包括肝脾肿大、淤斑、*疸、脉络膜视网膜炎、血小板减少症和新生儿死亡。出生时无症状的婴儿还有14%会在2岁内出现后遗症，如感音神经性耳聋、视觉障碍等[5]。
图1：CMV感染患儿主要症状及有症状新生儿(出现*疸和弥漫性瘀点和紫癜)
目前临床上对CMV的筛查通常采用血清学特异性抗体、必要时结合抗体亲和力进行检测，孕期需要动态检测，实时诊断效果不佳且周期较长。同时，CMV感染后超声表征往往不具有特异性。最常见的超声异常包括颅内钙化光斑(0.6%～17.4%)、脑室增宽(4.5%～11.6%)、小头畸形(14.5%)、肠回声增强(4.5%～13%)、腹水(8.7%)、胎儿生长受限(1.9%～13%)等[6]，孕期超声检查有助于识别胎儿是否存在宫内感染，但用于先天性CMV感染检测的敏感度只能达到15%左右[7,8]。特别是超声检测单一指标预测先天性CMV感染的价值较低，胎儿肠管回声增强预测CMV感染的准确率只有3%。
综上，目前针对CMV没有成熟有效的筛查手段[9]，孕妇血清学特异性抗体检测均不能确诊孕妇何时感染、胎儿是否受累以及有无远期后遗症，也不能依据孕妇的血清学筛查结果来决定是否需要终止妊娠。孕期超声检查有助于识别胎儿是否存在宫内感染，但超声表型缺乏特异性。因此，亟需寻找一种更有效、准确的检测技术来辅助临床明确诊断。
案例分享
病人丙，29岁，孕1产0，孕早期无不适主诉，早期超声符合孕周，定期产检未见明显异常。孕23周4天四维超声提示：胎儿左侧脑室1.21cm，建议2周后复查。25周2天复查超声提示：胎儿左侧脑室1.53cm，肠管回声增强，羊水量正常。
经医生建议羊水穿刺进行产前诊断，送检华大基因CNV-seq(康孕?-染色体检测)检测，检测结果显示胎儿未见染色体异常，但进行宏基因组算法分析结果提示疑似CMV宫内感染，后经核酸验证为巨细胞病*阳性，病*载量为,.31拷贝/mL。
结合超声异常及羊水巨细胞病*载量较高，临床医生进行充分遗传咨询后，孕妇及其家属选择了终止妊娠。
结语
非遗传因素同样也是引起出生缺陷的重要原因，占比约为35%-55%[10]，宫内致畸相关病原感染是其中的重要组成部分。常见的病原微生物包括CMV、弓形虫、微小病*B19、水痘-带状疱疹病*等，均可以通过胎盘垂直传播，不仅会危害母体健康，也可导致胎儿生长受限、畸形、早产、流产、死胎等不良妊娠结局的发生，新生儿感染和脑瘫等并发症概率也将增加[11]。因此对宫内致畸相关病原感染进行检测对预防出生缺陷有重大意义。
华大基因匠心研发更契合临床需求的康孕?染色体检测产品，开发了特有的宏基因组算法，可对具有超声异常表现的胎儿予以病原微生物感染补充提示，进一步提高超声异常胎儿诊断率。打造针对于染色体缺失重复、UPD、三倍体、宫内感染一站式产前辅助诊断解决方案，为临床妊娠管理提供更全面的决策依据。
拓展阅读
▲案例分享
CNV-seq如何辅助三倍体异常查因？
▲宫内感染？UPD？三倍体？CNVseq如何一站式辅助临床实现胎儿异常查因？一文解析
▲什么是PWS？
▲重磅！华大基因CNV-seq(康孕?-染色体检测)全新升级！
▲不开玩笑！华大基因CNV-seq有效测序数据量35Mreads！
▲重磅！华大基因正式推出临床超声异常查因一站式解决方案
▲案例分享
CNV-seq如何辅助UPD疾病临床诊断？
参考文献：
[1]中华医学会医学遗传学分会临床遗传学组,中国医师协会医学遗传医师分会遗传病产前诊断专业委员会,中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会遗传病防控学组.低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识[J].中华医学遗传学杂志,,36(4):-.
[2]KorverA,KoningsS,DekkerFW,etal.Newbornhearingscreeningvslaterhearingscreeninganddevelopmentalout
